Funktionale Charakterisierung der langen nichtcodierenden antisense RNA CDKN2BAS (ANRIL) und Aufklärung ihrer spezifischen Rolle in der Pathopyhsiologie der Parodontitis

Vor einigen Jahren wurde das Gen ANRIL als gemeinsamer genetischer Risikofaktor der Atherosklerose und Parodontitis identifiziert und stellt die am stärksten mit beiden Krankheitsformen assoziierte Region im menschlichen Genom gilt dar. ANRIL gehört zu der Klasse langer nichtkodierender RNAs (lncRNAs). Dies sind RNA Moleküle, die keine proteinkodierende Eigenschaften besitzen. Trotz der Bedeutung dieses Gens für beide Krankheiten war seine molekulare Funktion am Anfang der Studie zu einem großen Teil unverstanden. Studien in Krebszellen konnten zwar einen regulatorischen Einfluss der ANRIL Transkripte auf die benachbarten Zellzyklusregulatoren CDKN2A/B nachweisen. Ein solcher Mechanismus bietet aber keine schlüssige Erklärung für die Rolle von ANRIL an der Ätiologie der Atherosklerose und Parodontitis. Da lncRNAs neben einem cis-regulatorischen Einfluss auf ihre benachbarten Gene auch einen trans-regulatorischen Einfluss auf im Genom weit entfernte Gene ausüben können, untersuchen wir die Hypothese, dass ANRIL neben seiner cis-regulatorischen Funktion auf die Gene CDKN2A/B auch einen trans- regulatorischen Einfluss auf bislang nicht bekannte Gene ausübt. Ziel dieses Projektes ist die Identifizierung dieser Gene und, damit zusammenhängend, die Beschreibung von Schlüsselsignalwegen, welche eine entscheidende Rolle in der Ätiologie beider Krankheiten spielen. Es gibt zwei unterschiedlich lange Hauptprodukte des Gens ANRIL. Studien, welche die Expression der ANRIL Produkte in Abhängigkeit der Atherosklerose- und Parodontitis-assoziierten genetischen Varianten untersuchten, stellten eine Genotyp-abhängige Expression der kurzen Transkripte nicht jedoch der langen Genprodukte für diese Krankheiten fest. Dies lässt eine spezifische Rolle der kurzen ANRIL Produkte in der Ätiologie der Atherosklerose und Parodontitis vermuten. In den systematisch durchgeführten molekularbiologischen Untersuchungen dieses Projektes konnte ein trans-regulatorischer Einfluss der kurzen ANRIL Transkripte nachgewiesen werden. Dabei war die Aktivität der Gene ADIPOR1, C11ORF10 und VAMP3 durch eine spezifische und zeitabhängige Reduktion der Transkriptmengen der kurzen ANRIL-Isoformen, von allen untersuchten 28.000 Genen des Humangenoms, am stärksten verändert.

Derzeit werden Untersuchungen zur Identifikation von potentiellen Zielgenen der langen ANRIL-Isoform durchgeführt.

Bochenek, G., Hasler, R., El Mokhtari, N. E., Konig, I. R., Loos, B. G., Jepsen, S., Rosenstiel, P., Schreiber, S. & Schaefer, A. S. (2013) The large non-coding RNA ANRIL, which is associated with atherosclerosis, periodontitis and several forms of cancer, regulates ADIPOR1, VAMP3 and C11ORF10. Hum Mol Genet. doi:ddt299 [pii] 10.1093/hmg/ddt299.

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Dieses Projekt wird seit 2010 durch die DFG gefördert (Klinische Forschungsgruppe 208, SCHA1582 1-2).

 

Mitarbeiter: Dr. Gregor Bochenek (ehemalig)

                   Dr. Michael Hubberten

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